A transferência de um embrião para o útero não garante que a implantação acontecerá. Para que a gestação se estabeleça, é necessária uma interação complexa entre o embrião, o endométrio, o ambiente hormonal e diferentes condições maternas.

Quando sucessivas transferências não produzem sinais de implantação, pode-se levantar a hipótese de falha recorrente de implantação. Entretanto, o próprio conceito não possui uma definição única e universal. O número de tentativas, a quantidade e a qualidade dos embriões transferidos, a idade da mulher e a utilização ou não de testes genéticos modificam a interpretação do quadro.

Em 2023, pesquisadores chineses publicaram um estudo para avaliar se a acupuntura, associada ao preparo hormonal, estaria relacionada a melhores resultados em mulheres com histórico de falhas de implantação submetidas à transferência de embriões congelados.

Transferência e implantação não são o mesmo processo

É importante corrigir uma confusão frequente.

Na reprodução assistida, o profissional realiza a transferência do embrião para a cavidade uterina. A implantação é um processo biológico posterior, no qual o embrião se aproxima, adere e invade o endométrio.

Portanto, não se “implanta o embrião” durante o procedimento.

O embrião é transferido. A implantação poderá ou não ocorrer nos dias seguintes.

Essa distinção também importa na interpretação dos estudos. Uma gestação bioquímica sugere que algum processo de implantação ocorreu, pois houve produção detectável de gonadotrofina coriônica humana. Entretanto, isso não equivale a calcular a taxa de implantação por embrião transferido.

O que é falha recorrente de implantação?

A falha recorrente de implantação é uma situação clínica em que transferências embrionárias sucessivas não resultam em sinais de implantação ou gestação.

O problema é que a mesma expressão pode ser empregada para situações muito diferentes:

• duas, três ou mais transferências malsucedidas;
• transferência de um ou mais embriões por tentativa;
• embriões em diferentes estágios de desenvolvimento;
• embriões testados ou não geneticamente;
• mulheres de diferentes idades;
• presença ou ausência de alterações uterinas;
• ciclos frescos ou congelados.

Por isso, duas mulheres classificadas como portadoras de falha recorrente de implantação podem apresentar probabilidades e mecanismos completamente diferentes.

No estudo, foram incluídas mulheres entre 22 e 40 anos, com diagnóstico de falha recorrente de implantação, embriões congelados disponíveis e indicação de preparo endometrial por reposição hormonal. A maioria havia apresentado duas transferências anteriores malsucedidas; uma parcela menor havia passado por três ou quatro falhas.

Foram excluídas participantes com algumas condições que poderiam interferir nos resultados, como:

• determinadas anormalidades anatômicas uterinas;
• alterações endócrinas não tratadas;
• doenças clínicas ou cirúrgicas graves;
• utilização de óvulos ou espermatozoides doados;
• realização de teste genético pré-implantacional;
• transtornos psiquiátricos diagnosticados.

Qual foi o desenho do estudo?

O trabalho foi uma coorte retrospectiva, construída a partir da análise dos prontuários de pacientes atendidas entre janeiro de 2018 e junho de 2021 em um hospital de Chengdu, na China.

As participantes não foram sorteadas para receber ou não acupuntura.

Elas foram separadas conforme o tratamento que já haviam escolhido ou recebido durante o ciclo de reprodução assistida:

• tratamento hormonal sem acupuntura;
• tratamento hormonal associado à acupuntura.

Inicialmente, foram incluídas:

• 303 mulheres no grupo de acupuntura;
• 620 mulheres no grupo sem acupuntura.

Os pesquisadores utilizaram um método estatístico chamado pareamento por escore de propensão. Após esse procedimento, foram selecionadas 300 mulheres de cada grupo, totalizando 600 participantes para a comparação principal.

O que é pareamento por escore de propensão?

Em um estudo randomizado, o sorteio procura distribuir de maneira equilibrada as características das participantes entre os grupos.

Em um estudo retrospectivo, isso não acontece. As mulheres que optaram pela acupuntura podem ser diferentes daquelas que não a realizaram.

Elas podem apresentar diferenças em fatores como:

• condições clínicas;
• acesso financeiro;
• disponibilidade de tempo;
• expectativas;
• envolvimento com o tratamento;
• uso de outras terapias;
• comportamento em relação à saúde;
• gravidade ou duração da infertilidade.

O escore de propensão tenta encontrar, no grupo de controle, participantes que apresentem características conhecidas semelhantes às do grupo tratado.

Neste estudo, o pareamento considerou fatores como idade, índice de massa corporal, duração e tipo de infertilidade, número de falhas anteriores e protocolo utilizado para a transferência. Após o pareamento, as características registradas estavam estatisticamente equilibradas.

Entretanto, o método possui uma limitação fundamental:

ele só consegue equilibrar aquilo que foi medido e inserido no modelo.

Fatores desconhecidos, não registrados ou não incluídos na análise ainda podem explicar parte das diferenças encontradas.

Por isso, o pareamento melhora uma comparação observacional, mas não transforma o estudo em um ensaio clínico randomizado e não comprova causalidade.

O que os dois grupos receberam?

Todas as participantes foram submetidas a protocolos de preparo endometrial para transferência de embriões congelados.

Os protocolos incluíram reposição hormonal convencional ou reposição precedida de supressão do eixo hormonal.

De maneira geral, foram utilizados:

• estradiol para o desenvolvimento endometrial;
• avaliação ultrassonográfica e hormonal;
• progesterona e didrogesterona para a transformação do endométrio;
• transferência embrionária após o período programado de exposição à progesterona.

O ajuste da medicação era realizado pela equipe de reprodução assistida conforme a espessura endometrial e os resultados laboratoriais.

A acupuntura não substituiu o preparo hormonal.

Ela foi utilizada como intervenção complementar.

Quando a acupuntura foi realizada?

O artigo informa que o tratamento começou depois da tentativa anterior malsucedida e continuou até o dia anterior à transferência embrionária.

As sessões foram realizadas:

• três a quatro vezes por semana;
• durante aproximadamente 30 minutos;
• por acupunturistas com mais de oito anos de experiência;
• com obtenção do De Qi;
• utilizando dois conjuntos de pontos alternados entre as sessões.

O estudo não estabeleceu uma duração idêntica para todas as participantes. Como o tratamento começava após a falha anterior e terminava antes da nova transferência, o número total de sessões poderia variar conforme o intervalo entre os ciclos.

Quais pontos foram utilizados?

Foram alternadas duas combinações padronizadas.

Primeira combinação

• VG24 — Shenting;
• VB13 — Benshen, bilateral;
• VC12 — Zhongwan;
• E25 — Tianshu, bilateral;
• VC4 — Guanyuan;
• VB26 — Daimai, bilateral;
• Zigong — EX-CA1, bilateral;
• E36 — Zusanli, bilateral;
• BP6 — Sanyinjiao, bilateral;
• F3 — Taichong, bilateral.

Segunda combinação

• B23 — Shenshu, bilateral;
• B32 — Ciliao, bilateral;
• R3 — Taixi, bilateral.

Os protocolos eram alternados, e não selecionados individualmente conforme a diferenciação de síndromes.

Qual era o raciocínio da combinação?

Embora o artigo não apresente uma diferenciação individual de padrões, a seleção dos pontos sugere uma estratégia ampla.

Regulação do Shen e do estado emocional

VG24 e VB13 são tradicionalmente utilizados em estratégias relacionadas ao Shen, à preocupação, à ansiedade e à organização da atividade mental.

A reprodução assistida pode envolver grande tensão emocional. Entretanto, o estudo não avaliou ansiedade, depressão, sono ou estresse. Portanto, não é possível afirmar que a melhora encontrada tenha ocorrido por regulação emocional.

Fortalecimento do Baço e regulação do Aquecedor Médio

VC12, E25 e E36 podem ser compreendidos dentro de uma estratégia de fortalecimento da transformação, produção de Qi e Sangue e regulação do Aquecedor Médio.

BP6 e F3 também participam da integração entre Baço, Fígado e Rim e da movimentação de Qi e Sangue.

Regulação do útero e do Aquecedor Inferior

VC4, Zigong, VB26 e B32 direcionam o tratamento para o Aquecedor Inferior e para a função reprodutiva.

Fortalecimento do Rim

B23 e R3 indicam uma estratégia de sustentação do Rim, considerado a base da reprodução, da Essência e da função uterina na Medicina Chinesa.

A combinação procura atuar simultaneamente sobre:

• Rim;
• Baço;
• Fígado;
• Qi e Sangue;
• Shen;
• útero;
• canais extraordinários relacionados à reprodução.

Isso não significa que cada ponto tenha produzido um efeito isolado ou que a fórmula seja adequada para todas as mulheres com falha de implantação.

O estudo avaliou o conjunto inteiro.

Quais resultados foram avaliados?

O desfecho principal foi a taxa de nascidos vivos.

Os desfechos secundários incluíram:

• gestação bioquímica;
• gestação clínica;
• gestação evolutiva;
• gestação ectópica;
• aborto inicial;
• aborto tardio.

Esses resultados representam etapas diferentes.

Gestação bioquímica

É identificada pela presença de β-hCG após a transferência.

Indica que houve produção hormonal associada à implantação inicial, mas ainda não confirma a visualização ultrassonográfica da gestação.

Gestação clínica

Foi definida pela identificação da gestação por ultrassonografia transvaginal.

É um resultado mais avançado do que a gestação bioquímica, mas ainda não equivale a uma gestação que chegará ao nascimento.

Gestação evolutiva

No estudo, correspondia à gestação mantida até aproximadamente 12 semanas.

Nascimento vivo

É o resultado final mais importante quando se avalia a efetividade de uma intervenção na reprodução assistida.

Uma intervenção pode aumentar um marcador inicial sem necessariamente aumentar a quantidade de bebês nascidos.

O que os resultados mostraram?

O grupo de acupuntura apresentou números mais altos para os quatro resultados positivos da gestação. Entretanto, a única comparação que atingiu o critério estatístico de p inferior a 0,05 foi a taxa de gestação clínica.

A gestação bioquímica aumentou significativamente?

Não.

A taxa foi numericamente maior no grupo de acupuntura:

• 71,7% com acupuntura;
• 64,7% sem acupuntura.

Entretanto, o valor de p foi 0,08.

O próprio método do estudo estabeleceu p inferior a 0,05 como critério de significância estatística. Portanto, a diferença na gestação bioquímica não foi estatisticamente significativa.

Existe uma inconsistência no artigo original: o resumo e alguns trechos chamam esse resultado de significativo, apesar de a tabela apresentar p = 0,08.

Pelo critério previamente estabelecido pelos próprios autores, essa classificação está errada.

O resultado pode ser descrito como uma diferença numérica ou uma possível tendência, mas não como benefício demonstrado.

A gestação clínica aumentou?

A taxa de gestação clínica foi:

• 59% no grupo de acupuntura;
• 50,7% no grupo sem acupuntura.

A diferença absoluta foi de 8,3 pontos percentuais, com p = 0,049.

Esse foi o único desfecho que atingiu significância estatística.

A acupuntura aumentou os nascidos vivos?

O grupo de acupuntura apresentou 136 nascimentos, correspondendo a 45,3%.

O grupo sem acupuntura apresentou 118 nascimentos, correspondendo a 39,3%.

A diferença absoluta foi de seis pontos percentuais, mas o valor de p foi 0,16. Portanto, ela não atingiu significância estatística.

A acupuntura reduziu abortos e gestações ectópicas?

Não foi demonstrada redução estatisticamente significativa.

Os números de gestação ectópica e aborto foram semelhantes entre os grupos, e todos os valores de p ficaram muito acima de 0,05.

O fato de haver:

• uma gestação ectópica no grupo de acupuntura;
• três no grupo de controle;

não demonstra um efeito protetor. O número total de eventos foi muito pequeno e pode variar por acaso.

O estudo demonstrou melhora da implantação?

Não diretamente.

Os autores avaliaram gestação bioquímica, clínica, evolutiva e nascimento vivo, mas não apresentaram uma taxa de implantação calculada pelo número de sacos gestacionais em relação ao número de embriões transferidos.

Uma taxa mais alta de gestação clínica pode ser compatível com melhor implantação, mas também pode ser influenciada por:

• número de embriões transferidos;
• qualidade embrionária;
• competência cromossômica;
• características uterinas;
• protocolo hormonal;
• fatores maternos;
• diferenças não registradas entre os grupos.

Assim, o título mais adequado deve se referir aos resultados da transferência embrionária ou à gestação clínica, e não afirmar que a implantação foi diretamente melhorada.

O estudo mediu fluxo sanguíneo, progesterona ou espessura endometrial?

Não como efeitos do tratamento.

O artigo discute hipóteses relacionadas a:

• fluxo sanguíneo uterino;
• microcirculação endometrial;
• progesterona;
• morfologia do endométrio;
• regulação autonômica;
• resposta imune;
• estresse e ansiedade.

Entretanto, essas explicações foram baseadas em estudos anteriores e modelos experimentais. Nesta coorte, não foram realizadas comparações pré e pós-tratamento capazes de demonstrar que a acupuntura modificou esses mecanismos.

A espessura endometrial inicial era semelhante entre os grupos após o pareamento, mas isso não mostra que a acupuntura tenha aumentado o endométrio.

Ansiedade, depressão e qualidade de vida também não foram avaliadas. Mulheres com transtorno psiquiátrico diagnosticado foram, inclusive, excluídas do estudo.

Portanto, é inadequado afirmar que o resultado ocorreu por melhora do fluxo, aumento da progesterona, espessamento endometrial ou regulação emocional.

Esses são mecanismos possíveis, não resultados demonstrados pela pesquisa.

Houve diferenciação de síndromes?

Não.

Todas as participantes do grupo tratado receberam as mesmas duas combinações, alternadas ao longo das sessões.

Não foram descritos:

• diagnóstico de Medicina Chinesa;
• língua;
• pulso;
• diferenciação de síndromes;
• inclusão ou retirada de pontos conforme a apresentação;
• técnicas diferentes de tonificação ou dispersão.

Do ponto de vista da pesquisa, a padronização facilita a comparação.

Do ponto de vista da prática clínica da Medicina Chinesa, o protocolo representa apenas uma estratégia geral e não um tratamento individualizado.

Falha recorrente de implantação não corresponde a uma única síndrome.

Podem estar envolvidos mecanismos como:

• deficiência do Rim;
• deficiência de Qi e Sangue;
• deficiência do Yang;
• deficiência do Yin;
• estagnação do Qi do Fígado;
• Estase de Sangue;
• Frio no útero;
• Umidade e Fleuma;
• desarmonia entre Coração e Rim;
• combinações entre deficiência e obstrução.

Uma lista de pontos retirada do estudo não substitui essa diferenciação.

O que o protocolo sugere dentro da Medicina Chinesa?

A combinação parece ter sido construída para cobrir vários mecanismos comuns da infertilidade:

• fortalecer Rim e Essência;
• nutrir e movimentar Qi e Sangue;
• regular Fígado e Baço;
• atuar sobre o útero e o Aquecedor Inferior;
• organizar o Shen;
• integrar os canais relacionados à reprodução.

Trata-se de uma estratégia abrangente.

Essa amplitude também dificulta identificar qual parte do tratamento poderia estar relacionada ao resultado. Não sabemos se:

• todos os pontos eram necessários;
• uma combinação foi mais importante que a outra;
• a frequência das sessões determinou o efeito;
• o De Qi foi relevante;
• o tratamento emocional teve participação;
• a estimulação abdominal, lombar ou distal apresentou maior contribuição.

O estudo avaliou o pacote completo.

O tratamento foi mantido após a transferência?

Não.

O protocolo terminava no dia anterior à transferência embrionária.

Esse detalhe é essencial.

O estudo não oferece evidência sobre:

• acupuntura imediatamente depois da transferência;
• acupuntura durante a espera pelo β-hCG;
• manutenção do tratamento após a confirmação da gestação;
• uso dos mesmos pontos durante a gravidez;
• prevenção de aborto com acupuntura.

Pontos abdominais inferiores, sacrais e outros pontos tradicionalmente utilizados antes da transferência não devem ser automaticamente mantidos depois que existe possibilidade de gestação.

Após a transferência, o plano precisa ser revisto de acordo com:

• fase do tratamento;
• orientação da equipe de reprodução;
• possibilidade de gestação;
• formação do profissional;
• condição clínica da paciente;
• princípios de segurança.

Quais foram os pontos fortes do estudo?

O trabalho apresenta algumas qualidades:

• analisou um número relativamente grande de prontuários;
• utilizou nascidos vivos como desfecho principal;
• acompanhou diferentes estágios da gestação;
• procurou equilibrar os grupos por escore de propensão;
• descreveu os pontos e a frequência das sessões;
• envolveu profissionais experientes;
• avaliou uma população com histórico de falhas anteriores.

Essas características tornam o estudo mais informativo do que uma pequena série de casos.

Ainda assim, elas não eliminam as limitações do desenho observacional.

Quais foram as principais limitações?

O estudo não foi randomizado

As mulheres que receberam acupuntura podem diferir das demais em características não registradas.

O pareamento não elimina todos os confundidores

O método equilibrou fatores conhecidos, mas não controla automaticamente qualidade embrionária, hábitos, expectativas, adesão, condições socioeconômicas e outras variáveis não incluídas.

O desfecho principal não foi positivo

A taxa de nascidos vivos não diferiu significativamente.

Apenas um desfecho secundário foi significativo

A gestação clínica apresentou p = 0,049, resultado muito próximo do limite estatístico.

Não houve controle simulado

O grupo sem acupuntura não recebeu uma intervenção capaz de equilibrar o contato terapêutico, o tempo de atendimento e as expectativas.

A duração do tratamento variava

A acupuntura começava após a falha anterior. Portanto, o número total de sessões provavelmente não foi igual para todas as mulheres.

O protocolo não foi individualizado

Não houve diferenciação de síndromes.

Os mecanismos não foram medidos

Fluxo sanguíneo, progesterona, estresse, resposta imune e mudanças endometriais foram discutidos, mas não avaliados como efeitos da intervenção.

O acompanhamento apresentou limitações

O estudo não registrou adequadamente todos os motivos de perda durante o acompanhamento prolongado até o nascimento.

O que este estudo permite concluir?

Ele permite afirmar que:

• mulheres que receberam acupuntura antes da transferência apresentaram maior taxa de gestação clínica;
• os resultados numéricos de gestação evolutiva e nascidos vivos também foram maiores;
• a acupuntura foi realizada como complemento ao tratamento hormonal;
• a intervenção utilizou protocolos fixos e alta frequência semanal;
• os resultados justificam novos estudos randomizados.

O que ele não permite concluir?

O estudo não demonstrou que:

• a acupuntura aumente definitivamente a implantação;
• a acupuntura cause o aumento da gestação clínica;
• a acupuntura aumente a taxa de nascidos vivos;
• a acupuntura reduza abortos;
• a acupuntura previna gestação ectópica;
• o protocolo possa substituir o preparo hormonal;
• os pontos utilizados sejam uma fórmula universal;
• a acupuntura deva ser mantida depois da transferência;
• o resultado tenha ocorrido por aumento de progesterona;
• o endométrio tenha ficado mais espesso;
• a ansiedade tenha sido reduzida;
• todas as mulheres com falha recorrente se beneficiem.

O que muda na prática clínica?

A acupuntura pode ser considerada uma intervenção complementar durante a preparação para a transferência embrionária, desde que seja integrada ao acompanhamento da equipe de reprodução assistida.

Referência principal

Gan D, Liu LY, Zhong Y, et al. Acupuncture benefits to women with recurrent implantation failure: a propensity score-matched cohort study. Heliyon. 2023;9(7):e18193.

DOI: 10.1016/j.heliyon.2023.e18193.